فوز عالمين أمريكيين بجائزة نوبل للطب لاكتشافهما حمضا نوويا يلعب دورا في الإصابة بالسرطان

كان فيكتور أمبروس وغاري روفكون مهتمين بكيفية تطور أنواع الخلايا المختلفة. اكتشفوا microRNA، وهي فئة جديدة من جزيئات الحمض النووي الريبي الصغيرة التي تلعب دورا حاسما في تنظيم الجينات. كشف اكتشافهم الرائد عن مبدأ جديد تمامًا لتنظيم الجينات والذي تبين أنه ضروري للكائنات متعددة الخلايا، بما في ذلك البشر. ومن المعروف الآن أن الجينوم البشري يشفر أكثر من ألف من الرنا الميكروي.

التنظيم الأساسي

تركز جائزة نوبل لهذا العام على اكتشاف آلية تنظيمية حيوية تستخدم في الخلايا للتحكم في نشاط الجينات. تتدفق المعلومات الوراثية من الحمض النووي من خلال عملية تسمى النسخ إلى الحمض النووي الريبي المرسال (mRNA) ثم إلى الآلية الخلوية لإنتاج البروتين. هناك، تتم ترجمة الحمض النووي الريبي المرسال بحيث يتم تصنيع البروتينات وفقًا للتعليمات الجينية المخزنة في الحمض النووي. منذ منتصف القرن العشرين، أوضحت العديد من الاكتشافات العلمية الأساسية كيفية عمل هذه العمليات.

تتكون أعضائنا وأنسجتنا من العديد من أنواع الخلايا المختلفة، وجميعها تحتوي على معلومات وراثية متطابقة مخزنة في الحمض النووي الخاص بها. ومع ذلك، فإن هذه الخلايا المختلفة تعبر عن مجموعات فريدة من البروتينات. كيف يكون ذلك ممكنا؟ تكمن الإجابة في تنظيم نشاط الجينات بدقة بحيث تكون المجموعة الصحيحة من الجينات فقط هي النشطة في كل نوع محدد من الخلايا. وهذا يسمح، على سبيل المثال، للخلايا العضلية والخلايا المعوية وأنواع مختلفة من الخلايا العصبية بأداء وظائفها المحددة. بالإضافة إلى ذلك، يجب تعديل النشاط الجيني باستمرار لتكييف الوظائف الخلوية مع الظروف المتغيرة في أجسامنا وبيئتنا. عندما يفشل تنظيم الجينات، يمكن أن تحدث أمراض خطيرة مثل السرطان أو السكري أو المناعة الذاتية. ولذلك، فإن فهم تنظيم نشاط الجينات كان هدفا هاما لعدة عقود.

في الستينيات، تبين أن البروتينات المتخصصة التي تسمى عوامل النسخ يمكنها الارتباط بمناطق معينة من الحمض النووي والتحكم في تدفق المعلومات الوراثية عن طريق تحديد أي جزيئات mRNA يتم إنتاجها. ومنذ ذلك الحين، تم تحديد الآلاف من عوامل النسخ، وكان يُعتقد منذ فترة طويلة أن المبادئ الأساسية لتنظيم الجينات قد تم توضيحها. ولكن في عام 1993، نشر الفائزون بجائزة نوبل في ذلك العام نتائج غير متوقعة وصفت مستوى جديدًا من تنظيم الجينات والذي تبين أنه مهم للغاية ويتم الحفاظ عليه طوال التطور.

البحث على دودة صغيرة يؤدي إلى إنجاز كبير

في أواخر الثمانينيات، عمل فيكتور أمبروس وغاري روفكون مع سيدني برينر وجون سولستون في مختبر روبرت هورفيتز، الذي فاز بجائزة نوبل عام 2002. في مختبر هورفيتز، قاموا بدراسة دودة مستديرة متواضعة نسبيًا يبلغ طولها 1 ملم تسمى Caenorhabditis elegans.

على الرغم من صغر حجمها، إلا أن C. elegans لديها العديد من أنواع الخلايا المتخصصة، مثل الخلايا العصبية والعضلية، والتي توجد أيضًا في الحيوانات الأكبر حجمًا والأكثر تعقيدًا، مما يجعلها نموذجًا مفيدًا لدراسة تطور الأنسجة ونضجها في الكائنات متعددة الخلايا. كان أمبروس وروفكون مهتمين بالجينات التي تتحكم في توقيت تفعيل البرامج الجينية المختلفة.

وقام الباحثون بفحص سلالتين متحورتين من الديدان، هما Lin-4 وLin-14، اللتان كانت لهما عيوب في توقيت تفعيل البرامج الجينية.

أراد الفائزان بالجائزة تحديد الجينات المتحورة وفهم وظيفتها. كان أمبروس قد أظهر سابقًا أن جين Lin-4 يبدو أنه منظم سلبي لـ Lin-14. ومع ذلك، لم يكن من المعروف كيف تم حظر نشاط Lin-14. أصبح أمبروس وروفكون مهتمين بهذه الطفرات وارتباطها المحتمل وشرعا في حل هذه الألغاز.

قام فيكتور أمبروس بتحليل الطفرة في جين Lin-4 في مختبره المنشأ حديثًا في جامعة هارفارد. سمح التخطيط المنهجي باستنساخ الجين وأدى إلى اكتشاف غير متوقع. أنتج جين Lin-4 جزيءًا قصيرًا بشكل غير عادي من الحمض النووي الريبي (RNA) يفتقر إلى كود إنتاج البروتين. تشير هذه النتائج المفاجئة إلى أن هذا الحمض النووي الريبي الصغير لـ Lin-4 كان مسؤولاً عن تثبيط Lin-14. كيف يمكن أن يحدث هذا؟

وفي الوقت نفسه، كان غاري روفكون يدرس تنظيم الجين LIN-14 في مختبره المنشأ حديثًا في مستشفى ماساتشوستس العام وكلية الطب بجامعة هارفارد. وعلى النقيض من الطريقة التي كان يُعرف بها تنظيم الجينات في ذلك الوقت، أظهر روفكون أنه ليس إنتاج الرنا المرسال لجين لين-14 هو الذي يتم قمعه بواسطة جين لين-4. يبدو أن التنظيم يحدث لاحقًا في عملية التعبير الجيني عن طريق إيقاف إنتاج البروتين.

كشفت التجارب أيضًا عن جزء من mRNA لجين lin-14 والذي كان ضروريًا لتعطيله بواسطة جين lin-4. قارن الفائزان بالجائزة نتائجهما وتوصلا إلى اكتشاف رائد: تطابق تسلسل الجين LIN-4 القصير مع تسلسلات تكميلية في الجزء المهم من LIN-14 mRNA، وفقًا لرويترز.

أجرى أمبروس وروفكون المزيد من التجارب التي أظهرت أن الرنا الميكروي لجين لين-4 يوقف جين لين-14 عن طريق الارتباط بالتسلسلات التكميلية في الرنا المرسال الخاص به، وبالتالي يمنع إنتاج بروتين لين-14. تم اكتشاف مبدأ جديد لتنظيم الجينات، بوساطة نوع غير معروف سابقًا من الحمض النووي الريبي (RNA)، وهو microRNA.

ونشرت النتائج في مقالتين في مجلة الخلية في عام 1993.

في البداية، قوبلت النتائج المنشورة بصمت مطبق من المجتمع العلمي. على الرغم من أن النتائج كانت مثيرة للاهتمام، إلا أنه يُعتقد أن الآلية غير العادية لتنظيم الجينات هي سمة مميزة لدودة C. elegans وقد لا تكون مرتبطة بالبشر أو الحيوانات الأخرى الأكثر تعقيدًا. تغير هذا التصور في عام 2000، عندما نشرت مجموعة أبحاث روفكون اكتشاف جزيء microRNA آخر مشفر بواسطة جين يسمى Let-7.

وعلى النقيض من الجين LIN-4، فإن الجين LET-7 محفوظ وموجود في جميع أنحاء المملكة الحيوانية. أثار المقال اهتمامًا كبيرًا وفي السنوات التالية تم تحديد مئات من الرنا الميكروي المختلفة. نحن نعلم اليوم أن هناك أكثر من ألف جينة مختلفة من الرنا الميكروي في البشر وأن تنظيم الجينات بواسطة الرنا الميكروي منتشر على نطاق واسع في الكائنات متعددة الخلايا.

معنى عظيم

تنظيم الجينات بواسطة microRNA، الذي اكتشفه أمبروس وروفكون لأول مرة، كان موجودًا منذ مئات الملايين من السنين. وقد مكنت هذه الآلية من تطوير كائنات حية متزايدة التعقيد. نحن نعلم من الأبحاث الجينية أن الخلايا والأنسجة لا تتطور بشكل طبيعي بدون microRNA.

يشير البيان الصحفي إلى أن تعطيل microRNA يمكن أن يساهم في الإصابة بالسرطان وأن الطفرات في الجينات التي تشفر microRNA تم العثور عليها في البشر، مما قد يؤدي إلى حالات مثل فقدان السمع الخلقي وأمراض العين والهيكل العظمي.

تؤدي الطفرات في البروتين اللازم لإنتاج microRNA إلى متلازمة DICER1، وهي متلازمة نادرة ولكنها خطيرة ترتبط بالسرطان في مختلف الأعضاء والأنسجة.

يعكس هذا الاكتشاف تقدمًا هائلاً في فهم الآليات التي تدفع تطور الخلايا والأنسجة، وهو خطوة مهمة نحو التطبيقات الطبية الجديدة. وبينما نقوم بتوسيع دراستنا للـ microRNAs، نتوقع أن نكون قادرين على تطوير استراتيجيات علاجية تستهدف الأمراض المرتبطة بمشاكل تنظيم الجينات وتوفر أملًا جديدًا لعلاج السرطان والأمراض الأخرى.

In der Pressemitteilung heißt es, dass eine Störung der microRNA zu Krebs beitragen kann und dass beim Menschen Mutationen in den Genen gefunden wurden, die für die microRNA kodieren, was zu Erkrankungen wie angeborenem Hörverlust sowie Augen- und Skeletterkrankungen führen kann.

Mutationen in einem Protein, das für die microRNA-Produktion erforderlich ist, führen zum DICER1-Syndrom, einem seltenen, aber schweren Syndrom, das mit Krebs in verschiedenen Organen und Geweben einhergeht.

Diese Entdeckung spiegelt enorme Fortschritte beim Verständnis der Mechanismen wider, die die Entwicklung von Zellen und Geweben vorantreiben, und ist ein wichtiger Schritt in Richtung neuer medizinischer Anwendungen. Wenn wir unsere Untersuchung von microRNAs ausweiten, gehen wir davon aus, dass wir therapeutische Strategien entwickeln können, die auf Krankheiten abzielen, die mit Genregulationsproblemen verbunden sind, und neue Hoffnungen für die Behandlung von Krebs und anderen Krankheiten bieten.